Die Rolle des Lymphotoxin beta
Abstract
Hintergrund
Die Kontrolle von intrazellulär replizierenden Bakterien (z.B. Listerien oder Mykobakterien) nach dem Eindringen in den mammalischen Organismus wird durch aktivierte Makrophagen gewährleistet. Bisher ist bekannt, dass Zytokine (Tumor Nekrose Faktor [TNF] und Interferon g [IFNg]) essentiell sind für die Aktivierung von Makrophagen, da Gen-defiziente Tiere mit Inaktivierungen des TNF Rezeptors p55 bzw. des IFNg Rezeptors nach Infektion mit Listerien oder Mykobakterien sehr rasch versterben. Neueste Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe belegen nun eine essentielle Rolle für den Lymphotoxin b Rezeptor (LTbR) bei der Abwehr sowohl von Listerien als auch von Mykobakterien. Dabei sind Makrophagen von LTbR-/- - wie auch von TNFRp55-/- Tieren, trotz Aktivierung von sog. klassischen anti-mikrobiellen Effektorsystemen (iNOS, oxidativer burst) überraschenderweise nicht in der Lage, die eingedrungenen intrazellulären Bakterien abzutöten.
Ergebnisse
In den letzten Jahren haben wir die Rolle des LTbR nicht nur bei Infektionen sondern auch für die physiologische Entwicklung des Immunsystems näher untersucht. Hierbei konnten wir wichtige Funktionen für die Ausprägung des Thymusmikroenvironments und die Reifung von T Zellen belegen. Auch die Differenzierung von natürlichen Killerzellen ist in der Abwesenheit von LTbR beeinträchtigt. Die Funktion von LTbR und seiner Liganden LIGHT und LTa1b2 nach Infektion mit Bakterien und Protozoen wurde untersucht.
Ziele für 2005/2006:
Die molekularen Mechanismen der durch den LTbR initiierten anti-mikrobiellen Effektorleistungen sind bisher völlig ungeklärt. Das Ziel des Projektes ist das durch LTbR regulierte Transkriptom in Monozyten/Makrophagen durch Mikroarrayanalytik zu definieren und neu identifizierte Kanditengene, die potentiell anti-mikrobielle Effektorleistungen mediieren, detailliert zu untersuchen.
Publikationen
Boehm,T., Scheu,S., Pfeffer,K., and Bleul,C.C. (2003). Thymic medullary epithelial cell differentiation, thymocyte emigration, and the control of autoimmunity require lympho-epithelial cross talk via LTbetaR. J. Exp. Med. (198): 757-769.
Ehlers,S., Holscher,C., Scheu,S., Tertilt,C., Hehlgans,T., Suwinski,J., Endres,R., and Pfeffer,K. (2003). The lymphotoxin beta receptor is critically involved in controlling infections with the intracellular pathogens Mycobacterium tuberculosis and Listeria monocytogenes. J. Immunol. (170): 5210-5218.
Futterer,A., Mink,K., Luz,A., Kosco-Vilbois,M.H., and Pfeffer,K. (1998). The lymphotoxin beta receptor controls organogenesis and affinity maturation in peripheral lymphoid tissues. Immunity (9): 59-70.
Hehlgans,T. and Pfeffer,K. (2005). The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology (115): 1-20.
Wunderlich,F., Dkhil,M.A., Mehnert,L.I., Braun,J.V., El Khadragy,M., Borsch,E., Hermsen,D., Benten,W.P., Pfeffer,K., Mossmann,H., and Krucken,J. (2005). Testosterone responsiveness of spleen and liver in female lymphotoxin beta receptor-deficient mice resistant to blood-stage malaria. Microbes Infect. (7): 399-409.
Kooperationsprojekte
Prof. Wunderlich