Regulation der Mitophagie in Saccharomyces cerevisiae
Mitochondriale Dysfunktionen werden mit Alterungsprozessen und einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, z.B. Neurodegeneration, Myopathien, Diabetes und Krebs. Die Minimierung mitochondrialer Dysfunktionen ist deshalb von großem Interesse für die Verhinderung solcher Krankheiten. Eine wichtige Art zur Sicherstellung der mitochondrialen Qualitätskontrolle ist die Beseitigung beschädigter (oder überflüssiger) Mitochondrien durch selektive Autophagie, ein Prozess der Mitophagie genannt wird (Frank et al, 2012; Müller et al, 2015b; Müller & Reichert, 2011; Schäfer & Reichert, 2009). Studien verschiedener Gruppen, einschließlich unserer, konnten zahlreiche für die Mitophagie notwendige Faktoren in Säugerzellen oder in Saccharomyces cerevisiae identifizieren. Dennoch sind die molekularen Mechanismen der spezifischen Regulation von Mitophagie im Allgemeinen nicht gut verstanden. Wir wollen insbesondere den Einfluss von Nährstoffen, Stress, sowie von bekannten Redox-Signalwegen für die Regulation von Mitophagie näher beleuchten. Insgesamt erhoffen wir uns ein umfassenderes molekulares Verständnis der regulatorischen Mechanismen zu erhalten, die die Mitophagie in Saccharomyces cerevisiae und in Säugerzellen bestimmen.
Wir verwenden S. cerevisiae als Modellorganismus, um die molekularen Mechanismen der Mitophagie und deren Regulation zu bestimmen. Dabei verwenden wir unter anderem einen optimierten enzymatischen Assay, der eine genaue Quantifizierung der Mitophagie und Autophagie erlaubt. Unsere Gruppe hat bereits früher Whi2 als Mitophagiefaktor identifiziert (Mendl et al, 2011). Vor kurzem wurde ein Verfahren zur Genomweiten Anwendung dieses enzymatischen Mitophagie-Reporter-Assays entwickelt (Müller et al, 2015a). Mit Hilfe dieser SQA Technologie („Synthetic Quantitative Array technology“) gelang es uns zahlreiche Modulatoren der Mitophagie, wie den Deubiquitinasekomplex Ubp3/Bre5, zu identifizieren und charakterisieren (Müller et al, 2015a).
Literatur
Frank M, Duvezin-Caubet S, Koob S, Occhipinti A, Jagasia R, Petcherski A, Ruonala MO, Priault M, Salin B, Reichert AS (2012) Mitophagy is triggered by mild oxidative stress in a mitochondrial fission dependent manner. Biochimica et biophysica acta 1823: 2297-2310
Mendl N, Occhipinti A, Muller M, Wild P, Dikic I, Reichert AS (2011) Mitophagy in yeast is independent of mitochondrial fission and requires the stress response gene WHI2. Journal of cell science 124: 1339-1350
Müller M, Kotter P, Behrendt C, Walter E, Scheckhuber CQ, Entian KD, Reichert AS (2015a) Synthetic quantitative array technology identifies the ubp3-bre5 deubiquitinase complex as a negative regulator of mitophagy. Cell reports 10: 1215-1225
Müller M, Lu K, Reichert AS (2015b) Mitophagy and mitochondrial dynamics in Saccharomyces cerevisiae. Biochimica et biophysica acta
Müller M, Reichert AS (2011) Mitophagy, mitochondrial dynamics and the general stress response in yeast. Biochemical Society transactions 39: 1514-1519
Schäfer A, Reichert AS (2009) Emerging roles of mitochondrial membrane dynamics in health and disease. Biological chemistry 390: 707-715