Regulation von Thioredoxin-1
Regulation von Thioredoxin in Endothelzellen"
gefördert als Einzelförderung durch die DFG HA2868/3-1 und 3-2.
Das Thioredoxin-System besteht aus zwei Oxidoreduktasen, Thioredoxin und Thioredoxin-Reduktase. Thioredoxin ist ein wesentlicher Redox-Regulator. Die Regulation der Thioredoxinexpression und -lokalisation ist jedoch weitgehend unbekannt. Erste Studien geben Hinweise darauf, daß Thioredoxin möglicherweise durch Bindungsproteine oder reaktive Sauerstoffspezies reguliert wird. Daher ist es Ziel dieses Antrags die Regulation von Thioredoxin durch reaktive Sauerstoffspezies zu untersuchen. Erste Ergebnisse zeigen, dass hohe Konzentrationen von H2O2 (200 µM) die Proteindegradation von Thioredoxin stimulieren. Interessanterweise führten hingegen niedrige Konzentrationen von H2O2 (10-50 µM) zu einer Erhöhung der Expression von Thioredoxin. Daher soll die Protease und das intrazelluläre Kompartment der Degradation von Thioredoxin identifiziert werden. Diese Befunde sollen im Endothelzellmodell des Alterns, in dem es zu einem drastischen Anstieg von endogenen Sauerstoffspezies kommt, sowie in jungen und alten Wildtyp und Dwarf Mäusen bestätigt werden. Anschließend soll untersucht werden, welchen Einfluss eine Hemmung der proteolytischen Degradation von Thioredoxin auf die Aufrechterhaltung der Redox-Balance und der Apoptosesignaltransduktion in Endothelzellen hat
Im zweiten Teil des Antrags soll untersucht werden, welchen Effekt der Anstieg der Thioredoxin-1 Expression durch niedrige Konzentrationen von H2O2 in Endothelzellen hat. Niedrige Konzentrationen von H2O2 wirken anti-apoptotisch abhängig von der Thioredoxin-1 Expression und induzieren einen Anstieg an nukleärem Thioredoxin. Daher soll der nukleäre Import-Mechanismus von Thioredoxin untersucht werden. Thioredoxin ist ein wesentlicher Regulator von Transkriptionsfaktoren, wie AP-1, NF?B und p53, für die beschrieben wurde, dass sie eine wesentliche Rolle für die Redox-Balance und in der Apoptosesignaltransduktion spielen. Daher soll geklärt werden, ob die Erhöhung an nukleärem Thioredoxin einen direkten Einfluss auf die Aktivität der Transkriptionsfaktoren hat und dies zur anti-apoptotischen Wirkung von niedrigen H2O2-Konzentrationen beiträgt.
Patente eingereicht:
Patent PAT07-912/DE (Erfinder: J. Haendeler, J. Krutmann)
„Zubereitungen zur Verbesserungen des Schutzes menschlicher Zellen, insbesondere der menschlichen Haut vor schädigenden Einflüssen durch oxidative Noxen und UV-Bestrahlung"
Angaben zum Projekt
Thema: Regulation von Thioredoxin in Endothelzellen
a. Fragestellung und Ziele
Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffmonoxid (NO) spielen sowohl als Signalmoleküle als auch bei der Induktion von Apoptose eine wesentliche Rolle. Als Signalmoleküle regulieren ROS und NO verschiedenste Signaltransduktions-kaskaden, die die Proliferation, die Migration und das Überleben der Zelle gewährleisten, u.a. die Mitogen aktivierten Proteinkinasen, die GTPasen und verschiedene Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Im Gegensatz dazu führt eine Überproduktion von ROS und NO zu oxidativem und nitrosativem Stress in Zellen, wodurch es zu direkten Reaktionen mit Lipiden, Proteinen und DNA kommt. Dies führt zu Induktion von apoptotischem und nekrotischem Zelltod in verschiedenen Zelltypen. Die Oxidoreduktase Thioredoxin-1 ist ubiquitär exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle für Proliferation, Apoptose und Migration von Zellen.
Daher ist es Ziel des Projektes ist daher die Erarbeitung der Mechanismen, wie ROS und NO die Oxidoreduktase Thioredoxin-1 reguliert und was dies für funktionelle Konsequenzen für Migration, Apoptose und Alterungsprozesse hat. Aus den Vorarbeiten der Antragsstellerin (siehe b.) geht eine zentrale Bedeutung der S-Nitrosylierung von Thioredoxin-1 für die Endothelzellapoptose hervor (Haendeler et al., Nat Cell Biol (2002)). Außerdem ist die anti-apoptotsiche Funktion von ROS in Endothelzellen vollständig von der Thioredoxin-1 Expression abhängig.
b. Zusammenfassung der Vorarbeiten
Die Vorarbeiten der Antragsstellerin lassen sich wie folgt zusammenfassen: In Vorarbeiten der Antragsstellerin wurden die Funktionen von Thioredoxin-1, sowie seine Modifikation und sein Abbau untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass Thioredoxin-1 entscheidend für die Aufrechterhaltung des intrazellulären Gehaltes an S-nitrosylierten Proteinen ist und in seiner Aktivität selbst auch durch S-Nitrosylierung reguliert wird. Diese S-Nitrosylierung ist entscheidend für die Aktivität und die antiapoptotische Funktion von Thioredoxin-1. Die Analyse der Regulation der S-Nitrosylierung von Thioredoxin-1 ergab, dass sowohl Blutfluss („shear stress") als auch Statine, die klinisch bei kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, diese Thioredoxin-1 Modifikation positiv beeinflussen. Zudem wurde Cathepsin D als Thioredoxin-1 degradierendes Enzym identifiziert. Dieses Enzym spielt eine entscheidende Rolle bei der Endothelzellapoptose und stellt einen Effektor bei der Apoptose-Induktion durch ROS dar. Interessanterweise zeigten neuere Untersuchungen, dass niedrige Dosen an ROS anti-apoptotisch wirken, ein Effekt, der durch eine Hochregulation der Thioredoxin-1 Expression vermittelt wird. Die Untersuchung der mechanistischen Grundlagen des anti-apoptotischen Effektes von Thioredoxin-1 zeigten, dass hierzu eine Karyopherin-α abhängige Translokation von Thioredoxin-1 in den Zellkern notwendig ist. Dies führt zu einer verstärkten Expression von Genen, deren Promotoren ein „antioxidant responsive elements" (AREs) enthalten, darunter des Glutathion S-Transferase P1 Gens, dessen Genprodukt essentiell für die Thioredoxin-1 vermittelte Apoptose-Inhibition ist. In den neuesten Arbeiten wurde gezeigt, dass Thioredoxin-1 nicht nur in Endothelzellen, sondern auch in anderen Zelltypen entscheidende Funktionen hat. So ist es an der Verhinderung des Erythrozyten- Zelltods beteiligt, indem seine Aktivität durch exogene NO-Donoren gesteigert wird und spielt durch die Regulation von Matrix-Metalloproteasen und Kollagen auch eine Rolle in der photoinduzierten Hautalterung.
c. Eingesetzte Methoden und technische Voraussetzungen
Alle Standardmethoden der Biochemie (Western-Blot, Immunpräzipitationen, Immunfluoreszenz, ELISA), Zellbiologie (Primärzellkulturen, stabile und transiente Transfektion (Überexpression und Ablation), Zelllinien) und Molekularbiologie und Signaltransduktion (Klonierung, siRNA, Lentiviren, Retroviren, EMSA, Promoteranalysen, Reportergenassays, Protein-DNA-Arrays). Darüberhinaus Techniken zur Bestimmung der S-Nitrosylierung (modified Griess-Assay mit Kupfer, Snyder-Biotin-Switch-Methode, DAN-Assay), zur Bestimmung der Apoptose (Annexin-V Färbung, DNA Laddering, TUNEL-Färbung), zur Fraktionierung von Zell- und Gewebelysaten und zur Bestimmung der ATP-Synthese der Mitochondrien. Für die S-Nitrosylierung und die Suche nach Interaktionspartnern von Thioredoxin-1 wäre auch die Bestimmung mittels Massenspektrometrie hilfreich, dabei wäre die Antragsstellerin auf die Kooperation mit dem BMFZ angewiesen (z.B. Dr. Metzger, Prof. Schrader).
d. Darstellung der Einbettung des Projektes in einen der Schwerpunkte des BMFZ
Die Arbeit der Antragsstellerin zur Regulation von Thioredoxin-1 durch ROS und NO und die Thioredoxin-1 abhängige Signaltransduktion würde von der Kompetenz des Forschungsschwerpunktes 4 (zelluläre Kommunikation), die im Feld Redox-abhängiger Signaltransduktion auf den Gebieten von Singulettsauerstoff und Peroxynitrit (Sies), Adenosin und S-Nitrosylierung (Schrader), stressinduzierte Signaltransduktion (Klotz) und UV-Signaling (Krutmann) bereits besteht, profitieren und das Gebiet gleichzietig ergänzen.
e. Darstellung der Verstärkung des Schwerpunktes durch das Projekt
Thioredoxin-1 greift in sehr viele Signalwege durch Reduktion von Signalproteinen, aber auch durch direkte Bindung an Transkriptionsfaktoren ein. Die Antragsstellerin brächte die Expertise auf dem Gebiet der S-Nitrosylierung von Proteinen, sowie der Lokalisation von Proteinen ein. Weiterhin wäre Verstärkung des Schwerpunktes 4 auf dem Gebiet der Migration (Spheroid-Assay, Boyden-Chamber, Scratch Wound Assay), der Apoptose-Messungen und der intrinsischen und extrinsichen Alterungsmodelle zu erwarten und würde in den Schwerpunkt eingebracht. Auch ein wesentliche Expertise der Antragsstellerin ist die Generierung von Lentiviren und shRNA-Vektoren.
f. Darstellung der Kooperation des einzubringenden Projektes mit anderen Arbeitsgruppen
Kooperationen mit den Arbeitsgruppen von Prof. Krutmann (Rolle von Thioredoxin-1 beim UV-Signaling), Prof. Reifenberger (Rolle von Transkriptionsfaktoren und Redox-Regulatoren bei der Hirnalterung der Maus) und Priv.-Doz. Dr. Klotz (Thioredoxin-1 und Rezeptortyrosinkinasen). Interessant wäre sicherlich auch eine Kopperation mit Prof. Sies (Thioredoxin-1, Singulettsauerstoff und Peroxynitrit) und Prof. Schulz (NAD(P)H:Chinon-Oxidioreduktase) anzustreben.
Publications (Original articles; peer reviewed)
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